Niemcy wkroczyli do getta 19 kwietnia 1943 roku, w wigilię żydowskiego święta Pesach. Pierwszego dnia liczące około 1,5-2 tysięcy żołnierzy oddziały niemieckie, wspierane przez czołgi i wozy opancerzone zostały zaskoczone skalą żydowskiego oporu i determinacją powstańców. Niemcy musieli się wycofać, jednak niedługo przeprowadzili kolejny atak.
Zawiązało się kilka głównych punktów oporu. ŻOB walczył przy dwóch bramach getta, na rogu Nalewek i Gęsiej oraz na rogu Zamenhofa i Gęsiej, a ŻZW niedaleko swojej siedziby na pl. Muranowskim. Symbolem powstania stały się dwie flagi zawieszone obok siebie przez ŻZW: niebieska syjonistyczna i biało-czerwona polska.
Szczególnie krwawe starcia toczyły się w rejonie pl. Muranowskiego. Generał Jürgen Stroop, dowódca SS i policji dystryktu warszawskiego przyznawał, że plac był najbardziej ufortyfikowaną redutą w getcie. Zacięte walki trwały także w warsztatach szczotkarzy u wylotu ulicy Bonifraterskiej. Tam obroną dowodził Marek Edelman, członek lewicowego Bundu, wchodzący w skład ŻOB.
Polacy na pomoc powstańcom
Jeszcze przed wybuchem powstania Armia Krajowa dostarczyła Żydowskiej Organizacji Bojowej nieodpłatnie pewną liczbę broni, w tym pistolety, granaty i materiały wybuchowe. Polskie organizacje konspiracyjne pośredniczyły również w sprzedaży broni dla ŻOB i ŻZW. Żydowski Związek Wojskowy miał kupić od Polaków na czarnym rynku kilkanaście karabinów maszynowych, pistolety maszynowe, zwykłe karabiny i pistolety, granaty oraz amunicję.
Polacy w 1943 roku nie byli gotowi, żeby zbrojnie wystąpić przeciwko Niemcom w Warszawie. Jednak powstanie w getcie zostało wsparte przez kilkanaście zbrojnych akcji. Już pierwszego dnia Armia Krajowa przepuściła nieudany atak na mur getta przy ul. Bonifraterskiej. Polscy żołnierze, którzy próbowali wysadzić mur zostali otoczeni przez Niemców, złapani i prawdopodobnie rozstrzelani.
W kolejnych dniach AK przeprowadziła serię ataków na niemieckie posterunki znaną pod nazwą Akcja Getto. Podobne akcje przeprowadzała Gwardia Ludowa, a także, na mniejszą skalę, Socjalistyczna Organizacja Bojowa i Polska Akcja Niepodległościowa. Niemiecki raport wspomina, że siły niemieckie były „nieustannie pod ostrzałem spoza getta, to znaczy ze strony aryjskiej”.