Brak sukcesów na wschodzie zbiegł się w czasie z utratą autorytetu monarchy, przeciwko któremu ukształtowała się opozycja magnacka (Lubomirscy, Opalińscy, Radziwiłłowie, Leszczyńscy). Władca popełnił liczne błędy, miał niełatwy i konfliktogenny charakter, zachowywał się w sposób wyniosły i nieprzystępny. W marcu 1652 roku po raz pierwszy, zgodnie z zasadą liberum veto, doszło do zerwania sejmu na skutek działań jednego posła. Władysław Siciński działał prawdopodobnie z inspiracji jednego z potężnych rodów szlacheckich. Wobec politycznego kryzysu oraz utraty znacznych sił zbrojnych w starciach z Kozakami, Rzeczpospolita była łatwym celem dla Rosji (1654 rok) i Szwecji (1655 rok). Decydując się na rozpoczęcie wojny, która określana jest mianem „potopu” lub II wojny północnej, król Karol X Gustaw Waza zamierzał skłonić swojego kuzyna do rezygnacji z pretensji do korony szwedzkiej.
Monarcha został zdradzony. Najeźdźcy, którym doradzał pokłócony z królem były podkanclerzy koronny Hieronim Radziejowski, szybko zajęli większość kraju z Krakowem i Warszawą. W lipcu 1655 roku szlachta wielkopolska uznała zwierzchność władcy Szwecji. Trzy miesiące później Radziwiłłowie poddali Litwę (układ w Kiejdanach). Magnateria widziała w Karolu X Gustawie wielkiego wodza, który pomoże zwyciężyć Rosję. U jego boku stanął nawet Jan Sobieski, przyszły triumfator spod Wiednia.
Ostatni Waza na polskim tronie zdecydował się uciec na Śląsk. Popadł w depresję i rozważał abdykację, od czego powstrzymała go ambitna Maria Ludwika Gonzaga. W listopadzie Jan Kazimierz wezwał wszystkich Polaków do walki z najeźdźcą i zapowiedział amnestię dla zdrajców. Duże znaczenie w „przebudzeniu narodu” miały szwedzkie rabunki i pacyfikacje wsi oraz zaatakowanie klasztoru na Jasnej Górze, które było „uderzeniem w dusze narodu”. W grudniu 1655 roku hetmani Stanisław Potocki i Stanisław Lanckoroński wezwali szlachtę do poparcia prawowitego władcy. Na czele wojsk stanął Stefan Czarniecki, który stał się symbolem oporu i namawiał do prowadzenia wojny partyzanckiej. Koncepcji tej początkowo sprzeciwiał się król, który groził nawet dekapitacją osobom, które odradzały mu podjęcie bitwy z głównymi siłami wroga pod Warszawą.
Kluczowym wydarzeniem dla losów konfliktu okazało się zawarcie rozejmu z Moskwą w listopadzie 1656 roku. Na kilka lat zamknięto front wschodni, co pozwoliło skupić się na walkach ze Szwedami. Zawiązany został także sojusz z cesarzem Ferdynandem III Habsburgiem. W odpowiedzi wokół Szwecji zawiązano koalicję, której celem był rozbiór Rzeczpospolitej. Sygnatariuszami traktatu podpisanego w grudniu w Radnot byli m.in. Jerzy II Rakoczy, książę Siedmiogrodu oraz elektor brandenburski i lennik Jana Kazimierza Fryderyk Wilhelm. Zagrożenie przestało być jednak realne po przystąpieniu do konfliktu Danii, która obawiała się szwedzkiej dominacji w basenie Morza Bałtyckiego. Hetman Jerzy Sebastian Lubomirski odparł atak Rakoczego i złupił jego państwo. Wielki Elektor odstąpił natomiast od sojuszu z Karolem X Gustawem po podpisaniu traktatów welawsko-bydgoskich, które przyznawały mu suwerenność w Prusach.
W końcowej fazie „potopu” Rzeczpospolita dysponowała silną, sześćdziesięciotysięczną armią. Odbudowany został także prestiż instytucji króla. Odparcie najeźdźcy było jednak bardziej sukcesem narodu, który zmobilizował się w obliczu „potopu”, niż zagubionego Jana Kazimierza. Wojna i okupacja spowodowały ogromne straty: demograficzne, materialne i kulturalne. Na mocy podpisanego w 1660 roku w Oliwie układu pokojowego utracono Inflanty. Drugi mąż Marii Ludwiki Gonzagi zrzekł się pretensji do tronu szwedzkiego. Tytuł króla Szwecji zachował jednak do końca życia.
Dwa lata wcześniej w Hadziaczu podpisano ugodę z Kozakami, na mocy której ponownie przyłączono ziemie ukraińskie do państwa polsko-litewskiego. Na mocy porozumienia utworzona została de facto Rzeczpospolita trzech narodów. W odpowiedzi na zawartą unię wojska rosyjskie wznowiły zawieszone w listopadzie 1656 roku działania zbrojne. Walki toczyły się ze zmiennym szczęściem, jednak ostatecznie w styczniu 1667 roku Jan Kazimierz został zmuszony do zawarcia rozejmu w Andruszowie. Rzeczpospolita utraciła lewobrzeżną Ukrainę z Kijowem i Czernihowem oraz ziemię smoleńską. Zmiany terytorialne zmieniły układ sił na wschodzie: odtąd przewagę w tym regionie miała Rosja.
Ioannes Casimirus Rex czyli Początek Nieszczęść Królestwa
W drugiej dekadzie swojego panowania Jan Kazimierz, w oparciu o utworzone przez żonę stronnictwo profrancuskie, próbował wprowadzić reformy ustrojowe, podatkowe i wojskowe. Planowano m.in. zlikwidowanie liberum veto, wzmocnienie władzy wykonawczej i ograniczenie przywilejów hetmanów. Rozważano również wprowadzenie stałych podatków, reformę skarbową oraz elekcję vivente rege (za życia króla). Próby ustrojowych zmian w duchu absolutyzmu Ludwików oraz promowanie francuskiego kandydata do tronu spotkały się ze zdecydowanym oporem szlachty. Jako suweren ostatni przedstawiciel Wazów na warszawskim tronie nigdy nie cieszył się sympatią swych poddanych. Monarsze inicjały ICR złośliwie tłumaczone były jako Initium Calamitatis Regni – Początek Nieszczęść Królestwa.