Gdy młodzieniec zdobywał wiedzę, Filip nie próżnował i za pomocą zręcznej polityki, a w razie konieczności miecza, budował pozycję Macedonii na arenie międzynarodowej. Ukoronowaniem jego zabiegów było zwycięstwo w bitwie pod Cheroneą w 338 roku przed naszą erą. Rozbite wojska, którym przewodzili Tebańczycy i Ateńczycy, musiały uznać zwierzchność macedońskiego króla i jego innowacyjnej taktyki. Aleksander w trakcie starcia dowodził lewym skrzydłem wiążąc w krwawej walce Beotów ze Świętym Zastępem na czele.
Rok 337 przed naszą erą okazał się znamienny dla przyszłego władcy z mniej chwalebnego powodu – pierwszego otwartego konfliktu z ojcem. Zapewne, aby wzmocnić swoją pozycję wśród rodów macedońskich Filip II postanowił wziąć sobie za żonę Kleopatrę, bratanicę swojego generała Attalosa. Małżeństwo to podważało pozycję Olimipias i Aleksandra. Młodsza od rywalki i pochodząca z Macedonii Kleopatra mogła urodzić królowi nowego następcę, pozbawiając tym samym praw do trony Aleksandra. Niebezpieczeństwo to było jak najbardziej realne zważywszy, że Filip mógł władać jeszcze nawet kilkanaście lat i wybrać na swego następcę syna zrodzonego z tego związku. Pomimo burzliwego przebiegu ostatecznie konflikt zażegnano.
Aleksander powrócił na dwór w roli następcy tronu, jednak nie pozostał nim na długo. W 336 roku przed naszą erą w Ajgaj w trakcie wesela jego przyrodniej siostry Kleopatry z jego wujem Aleksandrem z Epiru (bratem Olimpias) Filip został zamordowany przez swojego byłego kochanka, Pauzaniasza. Mordercy nigdy nie przesłuchano, ponieważ niemal na miejscu został zabity przez Leonnatosa, Perdikkasa i Attalosa – towarzyszy Aleksandra. W kilkadziesiąt godzin później Aleksander został obwołany nowym władcą, a samo zdarzenie stało się inspiracją dla wielu teorii na temat jego zaangażowania i roli w całym spisku.
Młody władca zanim podjął wyprawę przeciwko Persji musiał najpierw umocnić swoją władzę w Macedonii i Grecji. Zwolnienia podatkowe, obietnice udziałów w przyszłych zdobyczach wojennych i zręczne lawirowanie pomiędzy starymi generałami Filipa pozwoliły mu opanować sytuację w ojczyźnie, jednak na południu wybuchały kolejne bunty. Kampania podporządkowania zbuntowanych poleis przybrała najdramatyczniejszy charakter w starciu z Tebami, których tysiące mieszkańców zostało zabitych, a kilkukrotnie większa liczba sprzedana do niewoli.
Przeciw imperium
Aleksander odziedziczył po swym ojcu nie tylko tytuły i władzę, ale przede wszystkim plany podboju Persji. Macedońska propaganda obwiniała Dariusza III, króla Persji, za śmierć Filipa, zatem był to idealny cel zemsty młodego monarchy, a tym samym dodatkowe uzasadnienie najazdu. Pierwotnym było wyzwolenie greckich miast w Azji spod jarzma barbarzyńców oraz pomszczenie zniszczeń dokonanych niemal półtora wieku wcześniej przez wojska Kserksesa. W 334 roku przed naszą erą Aleksander pozostawił Antypatra na straży Grecji, a sam wyruszył do Azji z armią licząco niecałe 50 tysięcy żołnierzy i wielkimi długami Filipa do spłacenia. Po przeprawie przez Hellespont Aleksander najpierw udał się do Troi, aby oddać cześć szczątkom herosów wojny trojańskiej oraz dopełnić religijnych obrządków.
W tym samym roku doszło do pierwszego starcia między obiema armiami. Nad rzeką Granik Aleksandrowi i jego Macedończykom czoła stawiły znacznie liczniejsze siły perskie, jednak szyk skośny i dyscyplina przeważyły szalę zwycięstwa. Armia perska dowodzona przez satrapów Dariusza III poszła w rozsypkę, a Aleksander odnotował swoje pierwsze militarne zwycięstwo w Azji. Losy całej wyprawy zawisły na włosku, gdy Spitridates omal nie zabił macedońskiego wodza – życie uratował mu Klejtos, który odrąbał Persowi rękę. Chociaż było to niepodważalne i potrzebne zbankrutowanej armii Aleksandra zwycięstwo, młody król czuł niedosyt z prostego powodu – nadal nie pokonał w bitwie samego Dariusza.
Przez kolejne miesiące Macedończycy zdobywali miasta Azji Mniejszej, które najczęściej poddawały się bez podejmowania walki. Umacniając w ten sposób swoją pozycję Aleksander zyskiwał nowych sprzymierzeńców niezadowolonych z perskiej dominacji. Również Dariusz III przestał go lekceważyć i zaczął zbierać armię pod swoim dowództwem. Na ten czas przypada także znaczący epizod z węzłem gordyjskim. Według legendy osoba, która go rozwiąże miała stać się panem Azji. Aleksander po nieudanej próbie, niewiele myśląc, rozciął węzeł. Jego propaganda ujęła później całe wydarzenie w odpowiednie ramy nadając mu proroczy charakter – w taki sam sposób Macedończyk miał się rozprawić z wojskami perskimi i przejąć władzę.